"氨氯地平对映体的拆分"的发明专利无效行政纠纷案

一一张喜田诉国家知识产权局专利复审委员会、石家庄制药集团欧意药业有限公司、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司



原告(被上诉人)：张喜田

被告(上诉人)：国家知识产权局专利复审委员会

第三人(被上诉人)：石家庄制药集团欧意药业有限公司

第三人(被上诉人)：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司

案由：发明专利权无效行政纠纷



原审案号：北京市第一中级人民法院(2006)一中行初字第849号

原审合议庭成员：刘海旗、周云川、刘元霞

原审结案日期：2006年11月23日

二审案号：北京市高级人民法院(2007)高行终字第70号二审合议庭成员：刘继样、莎日娜、焦彦

二审结案日期：2007年6月15日



判决要旨

在涉及化学反应式的化学或药品发明领域中，本领域技术人员无须创造性劳动即可想到用结构、物理化学性质相同或相近的化合物替代现有技术中的相应化合物。在创造性判断中，对于用结构、物理化学性质相同或相近的化合物代替现有技术中的化学反应式的，在用途相同的前提下，具有创造性的必要条件是要有意料不到的效果。此意料不到的效果可以是对已知效果有实质性的改进或提高，或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的效果。



起诉与答辩

原告张喜田诉称：1.对比文件是超过举证期限提交的新证据，与证据1属于两份不同的证据，被告采用该证据违反《专利法实施细则》和《审查指南》的规定。2.本专利权利要求1中包含了两个以上技术方案，应该分别予以审理。第7955号决定中仅对说明书“含DMSO-d6的有机榕剂中”的一个优选方案进行了评述，没有对其他方案进行审理，属于漏审；在无效程序中，石家庄制药集团欧意药业有限公司(以下简称欧意公司)、石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司(以下简称中奇公司)及原告都没有提及DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)的条件。被告在没有证据的情况下错误地拆解权利要求1，违反了请求原则。3.第7955号决定对权利要求的认定错误。权利要求1公开“……或结合一个DMSO–d6(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐而分别沉淀”，这清楚说明反应需要生成“沉淀”，沉淀反应中加入足量沉淀剂(对于本专利就是DMSO-d6)是公知常识。被告认定权利要求1中未对DMSO-d6含量进行限定是错误的。而且从说明书可知DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)仅是优选方案之一而不是全部。权利要求1创造性的关键不在于DMSO-d6/氨氯地平的摩尔比，而在于现有技术是否给出了使用DMSO-d6的技术启示。现有技术对DMSO-d6的认知是用于核磁共振分析领域，没有公开使用DMSO-d6作为手性助剂对氨氯地平拆分，也没给出技术启示。故此本专利的权利要求1符合专利法关于创造性规定。被告以"权利要求1实际上包括了不能解决所述技术问题的技术方案"为由判定权利要求1不具创造性没有法律依据。权利要求2、3都具备创造性。综上，原告请求法院依法撤销第7955号决定。

被告国家知识产权局专利复审委员会(以下简称专利复审委员会)辩称：

1.对比文件虽然是在无效宣告请求之日起一个月后提交的，但欧意公司、中奇公司在举证期限内提交过该专利相应的授权文本，两个文本在内容上是相关联的，所采用部分的文字记载在两个文本中是相同的，原告在收到该证据的授权文本时已经获知了该公开文本中实质记载的内容，并未造成所谓对原告的“突然袭击”，对比文件是完善证据的补充性证据，而不是新证据，被告采用该证据符合法律规定。2.判断一项权利要求是否具备创造性，应当按照《审查指南》规定的方法来进行判断。对于一项概括而成的发明专利权利要求，如果该权利要求涉及的部分技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，则该权利要求就不具备创造性。为了实现本专利所要解决的技术问题，DMSO-d6不论是单独还是含在有机溶剂中都必须以一定量使用，并非任意含量的DMSO-d6都能解决技术问题，而权利要求1并没有对其含量提出要求，因此权利要求1实际上包含了不能够解决所述技术问题的技术方案。在评价发明是否具有显著的进步时，主要应当考虑发明是否具有有益的技术效果。在权利要求1概括的技术方案中包含了不能解决所述技术问题、达到所述技术效果的技术方案，被告认为权利要求1不具备创造性符合法律规定，也没有违反请求原则。被告作出的第7955号决定认定事实清楚适用法律正确、审查程序合法，请求法院予以维持。

第三人欧意公司、中奇公司未提交书面意见陈述，其在庭审中均表示：第7955号决定中关于权利要求1无效的结论是正确的，但用DMSO-d6替换DMSO是显而易见的，反证2不能用来评价本专利的发明效果，DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)是公知常识，对比文件中也已公开，因此本专利权利要2、3也不具有创造性，应当全部被宣告无效。



审查明事实

原审法院查明：

本案涉及国家知识产权局于2003年1月29日授权公告的名称为“氨氯地平对映体的拆分”的发明专利，其申请日为2000年2月21日、专利号为00102701.8、专利权人为张喜田。本专利授权公告的权利要求书为：

“1.一种从混合物中分离出氨氯地平的(R)-(+)-和(S)-（-）-异构体的方法。其特征在于：包含下述反应，即在手性助剂六氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）或含DMSO-d6的有机溶剂中，异构体的混合物同拆分手性试剂D-或L-酒石酸反应，结合一个DMSO-d6的(S)-（-）-氨氯地平的D-酒石酸盐，或结合-个DMSO-d6的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐而分别沉淀，其中氨氯地平与酒石酸的摩尔比约等于0.25。”

“2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)条件下，所述用含DMSO-d6的有机溶剂是可以使含DMSO-d6配合物发生沉淀差异的溶剂，这些溶剂是水、亚酬类、酣类、酷肢类、醋类、氯代烃以及烃类化合物。”

“3.根据上述任一权利要求所述的方法，其特征在于：沉淀的配合物是(S)-（-）-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。”

专利说明书中载明：辉瑞公司(Pfizer)发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法(W095/25722)，其光学纯度和收我都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。本发明指出六氘代二甲基（DMSO-d6)是一种比DMSO还好的手性助剂，其光学纯度可达100%e.e.，并且收率也相当高。……其中使用的某一溶剂的最大数量是变化的，一个技术熟练的人能够确定这一适当的比例。但DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)。

本专利附有5个实施例。实施例1由消旋氨氯地平制备左旋氨氯地平配合物和右旋氨氯地平配合物。实验条件为用消旋氨氯地平溶于DMSO-d6中，然后加入O.25摩尔当量L-或D-酒石酸溶于DMSO-d6溶液。过滤后，再用丙酣洗涤，得到理论收率68%的左旋氨氯地平配合物或理论收率55%的左旋氨氯地平配合物，光学纯度均为99.9%。实施例4同实施例1的方法，但DMSO-d6用混合试剂代替，并且DMSO-d6/氨氯地平>=1(摩尔比)，在丙酮溶剂50%的条件下，左旋氨氯地平光学纯度为99.2%，右旋氨氯地平光学纯度为99%。

本专利审查阶段审查员向张喜田出具的第一次审查意见通知书指出，本专利权利要求1不具有创造性，理由为本专利与辉瑞公司第95192238.6号发明专利(以下简称对比文件)相比，区别仅在于用“氘代DMSO”代替了“DMSO”。由于氘代化合物与非氘代化合物的化学性质是相同的，其区别仅在于一些物理性质如极性等有区别，因此，这种替换的效果实质上是相同的，因而不具备突出的实质性特点。另外，从说明书可以知道，这种替换后对其收率并没有显著的提高，光学纯度也基本相同。也就是说这种替换并没有产生显著的进步，因而不具备创造性。

针对上述审查意见通知书，张喜田答复：虽然DMSO-d6和DEMO同DMSO的化学性质相同，其他性质相近，但它们并不构成拆分分离的充要条件……用DMSO-d6代替的方案是显而易见的，但其结果是否显而易见则未必。关于本专利与对比文件之间效果，张喜田作了对比，所得到本专利与对比文件的光学纯度分别是99.9%和99.5%，收率分别为68%和67%。对于二者之间的效果，张喜田认为这种改进是很大的，本专利通过提高纯度，减少副作用，取得意料不到的效果。

针对本专利，欧意公司、中奇公司于2005年3月21日以本专利不符合《专利法》第二十二条第三款的规定为由，向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了对比文件，即前述辉瑞公司第95192238.6号发明专利说明书，授权公告日为2001年6月13日。

2005年4月20日，中奇公司增加本专利不符合《专利法》第二十六条第四款和《专利法》第三十三条作为无效理由。

2005年11月3日，专利复审委员会主持进行了口头审理。欧意公司和中奇公司当庭提交了盖有“国家知识产权局专利检索中心副本认证专用章”的辉瑞公司第95192238.6号发明专利申请公开说明书。

对比文件公开日为1997年3月5日，其公开了由阿罗地平(即氨氯地平)混合物中分离其左旋和右旋异构体的方法，与本专利权利要求1的技术方案相比，二者的区别点在于手性助剂不同，本专利是DMSO-d6，对比文件是DM-SO。对比文件还公开了所使用的助溶剂是水或酮、醇、醋、酰胺、酯、氯代烃、腈或烃。对比文件共有11个实施例，其中实施例9与本专利实施例1的实验条件相同，光学纯度>99.5%，收率为67%；实施例10与本专利实施例4的实验条件相同，光学纯度分别是99.5%和98%，收率为31%。

2006年4月1日，专利复审委员会作出第7955号决定，认定：(1)关于权利要求1的创造性。本专利权利要求1涉及一种氨氯地平对映体拆分的方法，其使用了手性助剂DMSO-d6或含DMSO-d6的有机溶剂，对比文件也公开了一种氨氯地平对映体的拆分方法，其使用的手性助剂为DMSO或含有含有它的溶剂，两者比较，其区别仅在于所用的手性助剂不同。就所解决的技术问题而言，从本专利说明书以及反证2中可以看出，本专利的技术方案可以达到比对比文件更高的光学纯度和收率。显然，本专利所要解决的技术问题必须依…于使用DMSO-d6或者含有DMSO-d6的有机溶剂替换对比文件中的DMSO–d6或含有DMSO的溶剂，但是，对于本领域普通技术人员来说，要想达到上述的技术效果，DMSO-d6不论是单独、还是含在有机溶剂中都必须以一定量使用，即其含量必须达到一定的范围，并非任意含量(例如痕量)的DMSO-d6都能够解决上述技术问题。由于本专利权利要求1所述的技术方案中并没有对DMSO-d6的含量提出要求，而本专利权利要求1相对于现有技术所解决的技术问题要求DMSO-d6的含量必须达到一定的范围，导致权利要求1实际上包括了不能够解决所述技术问题的技术方案，该部分技术方案相对于现有技术不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此权利要求1不符合《专利法》第三十二条第三款规定的创造性。(2)关于权利要求2的创造性。权利要求2是权利要求1的从属权利要求，所附加的技术特征为将DMSO-d6与氨氯地平的摩尔比限定为>=1，并且限定了溶剂的种类，其解决的技术问题是提高了氨氯地平对映体的光学纯度和收率。对比文件没有记载使用DMSO-d6进行拆分的技术内容，也没有记载用于拆分氨氯地平的DMSO-d6的用量，更加没有给出采用DMSO-d6替换DMSO作为手性助剂可以提高拆分对映体的光学纯度的启示。本领域公知的是，现有技术中DMSO–d6的用途主要在于核磁共振分析领域。对比文件的各实施例中，光学纯度多数在97%到98.5%之间，实施例9的光学纯度为>99.5%，而本专利的光学纯度多在99.5%以上，从总体上看，本专利的技术方案是有利于提高光学纯度的，因而也是有积极效果的。因此权利要求2具有创造性。(3)关于权利要求3的创造性。权利要求3从属于权利要求1或2，其引用权利要求1所形成的技术方案也没有对所使用的DMSO-d6的含量进行限定，同样不具备创造性；其引用权利要求2所形成的技术方案由于是权利要求2的从属权利要求，在权利要求2具有创造性的前提下，这一部分技术方案具备创造性。基于上述理由，专利复审委员会宣告本专利权利要求1和权利要求3引用权利要求1的部分无效，维持权利要求2和权利要求3引用权利要求2的部分有效。



原审审理结果

原审法院认为：

一、关于被告能否采用对比文件

根据《专利法实施细则》和《审查指南》的规定，无效宣告请求人在提出请求之日起一个月后提交的用于证明在提出元效宣告请求之日起一个月内未主张的具体事实的新证据，专利复审委员会不予考虑。本案中，虽然第三人是在口头审理时才提交对比文件，但该份证据是用来证明其在请求时提出的本专利不具备创造性的理由，且对比文件与在举证期限内提交的证据1属于同一个专利，第7955号决定所采用部分内容二者也一致，因此对比文件与证据1属于相关联证据，不属于《专利法实施细则》和《审查指南》规定不予考虑的范围，被告采用对比文件符合规定，且原告已经知晓对比文件的相关内容，没有损害原告的利益，故原告关于被告不应采用对比文件的主张不能成立。

二、关于本专利权利要求1的创造性

创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。在判断是否具有突出的实质性特点时，一般要先确定最接近的现有技术，其后确定发明的区别特征和其实际解决的技术问题，最后判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。如果一项发明取得了预料不到的技术效果，即该发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能，或者产生“量”的变化超出人们预期的想象，则该发明是非显而易见的，具有突出的实质性特点，同时具有显著的进步，具备发明专利所要求的创造性。

本案中，对比文件的公开日早于本专利的申请日，构成本专利的现有技术，可以用于评价本专利的创造性。本专利与对比文件均涉及氨氯地平对映体拆分的方法，将本专利权利要求1与对比文件相比，二者的区别特征仅在于所使用的手性助剂不同，本专利权利要求1使用DMSO-d6或者含有DMSO-d6的溶剂，而对比文件使用DMSO或者含有DMSO的溶剂。正如原告在起诉时所强调的，本专利权利要求1是否具有创造性的关键在于对比文件是否给出使用DMSO-d6的技术启示。由于DMSO-d6和DMSO的化学性质相同、其他性质相近，在对比文件所公开的使用DMSO作为于性助剂拆分氨氯地平对映体的情况下，本领域技术人员容易想到与之性质相近的DMSO-d6也能用于拆分氨氯地平对映体，并替代DMSO从而得到本专利权利要求1的技术方案。虽然DMSO-d6主要用于核磁共振领域且价格昂贵，在本专利申请日之前也未公开此种替换，但从现有证据来看，并不存在进行这种替换的启示的障碍，无法得到这种替换是非显而易见的结论。因此本专利权利要求1的技术方案相对于对比文件不具有实质性的特点。

从技术效果来看，对于氨氯地平对映体的拆分，其主要的效果体现在光学纯度和收率、而其中尤以光学纯度为最主要的效果指标。对于以试验数据体现出来的效果的比较，应当以相同技术特征最多、试验条件最为相近的情况下的数据进行比较，同时参考不同试验条件下的总体效果。从本专利和对比文件实施例来看，二者实施例所用样品的光学纯度均由于性HPLC测定，用于分离的HPLC条件基本相同，具有可比性。正如对比文件说明书所记载的，在当每摩尔氨氯地平使用约0.25摩尔酒石酸时其效果特别好，而本专利权利要求1所限定的技术方案正是每摩尔氨氯地平使用0.25摩尔酒石酸，因此本专利权利要求1的技术方案与对比文件实施例9所限定的技术方案之间相同技术特征最多、实验条件最为相近。对比文件实施例9的光学纯度约为99.5%，本专利权利要求1对应的光学纯度约为99.9%，二者的收率基本相同。该效果的比较也得到专利权人在本专利授权过程中答复审查员意见的证明。即使参考不同条件下的试验结果，从得到的数据可以看出，本专利权利要求1相对于对比文件来说，其光学纯度有一定的提高，但该种进步并没有产生新的性能，不是一种“质”的变化，且没有证据证明其所提高的量超出人们预期的想象，因此本专利相对于对比文件并未取得意料不到的技术效果。

综上所述，本专利权利要求1的技术方案相对于对比文件并不是非显而易见的，且也没有取得意料不到的技术效果，本领域技术人员不需要付出创造性劳动就可以在对比文件的基础上得到本专利权利要求1的技术方案，因此本专利权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性，应当被宣告无效。原告关于本专利权利要求1具备创造性的主张不能成立。

第7955号决定以本专利权利要求1包括了不能够解决所述技术问题的技术方案为由认定权利要求1不具有创造性，其在创造性评价中并没有遗漏权利要求1所包括的技术方案，且创造性问题也是第三人提出的无效理由，被告的行为没有违反请求原则，故原告关于被告漏审、违反请求原则的主张不能成立。

综上，被告作出的第7955号决定认定本专利权利要求1不具备创造性的结论正确，原告请求撤销该决定的诉讼理由不能成立，对于其基于此请求撤销第7955号决定的诉讼请求法院不予支持。依照最高人民法院《关于执行〈中华人民共和国行政诉讼法〉若干问题的解释》(法释(2000)8号)第五十六条第(四)项之规定，法院判决如下：

驳回原告张喜田的诉讼请求。

张喜田不服原审判决并提起上诉，请求撤销原审判决，撤销专利复审委员会第7955号决定中关于本专利权利要求1和权利要求3引用权利要求1的部分无效的内容，维持本专利权利要求1-3有效。其理由为：第一，本专利权利要求1的技术方案是非显而易见的并具有显著的进步，具有创造性。从本专利的说明书记载的内容可以得知，本发明专利的技术效果包括：1.与对比文件相比，提交了拆分对映体的光学纯度；2.与对比文件相比，本专利具有对水分不敏感的优点；3.本专利与对比文件相比，可以使用更大量的有机溶剂，意味着拆分工艺的经济效益提高，工艺的可操作性提高。此外，现有技术中不存在用DMSO-d6代替DMSO以获得比对比文件中更好的效果的技术启示，因此，本专利权利要求1具有创造性。第二，本专利权利要求1的技术方案具有意料不到的技术效果，从而具有创造性。在本专利权利要求1的实施例1达到光学纯度99.9%，而对比文件实施例9为99.5%。这一差别虽然绝对值不大，但代表了较大的进步。这是因为该领域的数值提高的空间非常有限。而且本专利与对比文件相比，将有害杂质右旋氨氯地平的含量减小了5倍。第三，专利复审委员会认定本专利权利要求1无效的法律适用错误。如果权利要求1缺少DMSO-d6含量的技术特征，导致权利要求1包含了不能解决技术问题的技术方案，这不是否定发明的创造性的理由，而是认定权利要求缺乏必要技术特征的理由。专利复审委员会应当适用《专利法实施细则》第二十一条，而不是《专利法》第二十二条。第四，专利复审委员会对事实认定错误。实际上，本专利权利要求1限定了DMSO-d6含量。权利要求1公开“……或结合一个DMSO-d6的(R)-(+)-氨氯地平的L-酒石酸盐而分别沉淀”，这清楚说明反应中存在至少与所要沉淀的氨氯地平等摩尔量的DMSO-d6。

专利复审委员会、欧意公司、中奇公司服从原审判决。



二审查明事实

二审法院查明事实与原审相同。



二审审理结果

二审法院认为：

本案的核心问题在于本专利权利要求1相对于对比文件是否具有创造性。创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著进步。在涉及化学反应式的化学或药品发明领域中，本领域技术人员无需创造性劳动即可想到用结构、物理化学性质相同或相近的化合物替代现有技术中的相应化合物。在创造性判断中，对于用结构、物理化学性质相同或相近的化合物代替现有技术中的化学反应式的，在用途相同的前提下，具有创造性的必要条件是要有意料不到的效果。此意料不到的效果可以是对己知效果有实质性的改进或提高，或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的效果。

本案中，将本专利权利要求1与对比文件相比，二者的区别特征仅在于所使用的手性助剂不同，本专利权利要求1使用DMSO-d6或者含有DMSO-d6的溶剂，而对比文件使用DMSO或者含有DMSO的溶剂。DMSO-d6与DMSO具有相同化学性质的化合物，在对比文件所公开的使用DMSO作为手性助剂拆分氨氯地平对映体的情况下，本领域技术人员容易想到与之性质相近的DMSO-d6也能用于拆分氨氯地平对映体，并替代DMSO从而得到本专利权利要求1技术方案。虽然DMSO-d6主要用于核磁共振领域且价格昂贵，在本专利申请日之前也未公开此种替换，但从现有证据来看，并不存在进行这种替换的障碍。本案的关键在于用DMSO-d6代替DMSO对于拆分氨氯地平对映体是否存在意料不到的技术效果。如果存在意料不到的技术效果，则本专利权利要求1具有创造性；反之，则本专利权利要求1不具有创造性。

意料不到的技术效果通常需要用试验数据来证明，如果专利权人针对无效请求人二提出的本专利未取得意料不到技术效果的主张未能提出充分可信的试验数据，则不能认定本专利具有创造性。本案中，对于氨氯地平对映体的拆分，其主要的效果体现在光学纯度和收率，而其中尤以光学纯度为最主要的效果指标。本专利公开了5个实施例，而对比文件公开了11个实施例。对于以试验数据体现出来的效果的比较，应当以相同技术特征最多、试验条件最为相近的情况下的数据进行比较，同时参考不同试验条件下的总体效果。从本专利和对比文件实施例来看，本专利实施例1和4的试验条件分别与对比文件实施例9和10相同，在进行效果的比较时最具有可比性。对比文件实施例9和10的光学纯度均为99.5%，而本专利权利要求1和4对应的光学纯度分别为99.9%和99.2%，对比文件实施例9的收率为67%，而本专利实施例1的收率68%。由此可见，将DMSO-d6代替DMSO后，这种替换对其收率并没有显著提高，光学纯度也基本相同，本专利部分实施例的光学纯度还低于对比文件，因此，本专利权利要求1相对于对比文件来说，部分实施例的光学纯度有一定的提高，但该种进步并没有产生新的性能，不是一种“质”的变化，且没有证据证明其所提高的量超出人们预期的想象，因此本专利相对于对比文件并未取得意料不到的技术效果。专利权人张喜田主张该领域的数值提高的空间非常有限，但其未提交有关证据证明，对其关于本专利权利要求1的技术方案具有意料不到的技术效果的上诉主张，法院不予支持。

专利的技术效果应当记载在申请日提交的说明书中，应当以记载在本专利说明书中的试验数据为依据。说明书中未披露的技术效果不应用于评价本专利的创造性，专利权人也不得在无效程序中就说明书中未披露的技术效果补充提交效果数据。本案中，张喜田主张本专利与对比文件相比，将有害杂质的含量减小了5倍，与对比文件相比，本专利具有对水分不敏感的优点，而且可以使用更大量的有机溶剂。由于张喜田的上述主张在本专利说明书中均没有记载，超出了说明书记载的内容，法院不予考虑。

综上所述，本专利权利要求1的技术方案相对于对比文件并不是非显而易见的，且也没有取得意料不到的技术效果，本领域技术人员不需要付出创造性劳动就可以在对比文件的基础上得到本专利权利要求1的技术方案，因此本专利权利要求1不具备《专利法》第二十二条第三款所规定的创造性，应当被宣告无效。

综上，原审判决认定事实清楚，适用法律正确，应当予以维持。上诉人张喜田的上诉主张缺乏事实及法律依据，法院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十一条第一款第(一)项之规定，判决如下：

驳回上诉，维持原判。

一、二审案件受理费各1000元，均由张喜田负担(已交纳)。